Electroquimioterapia
El método original de electroporación en medicina
Al igual que la electroporación irreversible (IRE), la electroporación reversible (RE), que constituye la base de la electroquimioterapia (TEC), utiliza pulsos eléctricos cortos para crear poros -agujeros- en las membranas celulares. Mientras que en la IRE estos poros ya no se cierran y provocan la muerte celular, la célula sobrevive a la electroporación reversible -de ahí el nombre de «reversible»- de forma reversible; los poros vuelven a cerrarse.
La electroporación reversible se utiliza desde hace mucho tiempo en microbiología para transportar dentro y fuera de las células moléculas que tienen dificultades para atravesar la membrana celular normal, por ejemplo, debido a su tamaño o a sus propiedades químicas.
Este principio también puede aplicarse a sustancias citotóxicas como los agentes quimioterapéuticos que matan las células. Este método se denomina electroquimioterapia y fue inventado en 1991 por Luis Mir1,2. Utiliza agentes quimioterapéuticos que normalmente no penetran bien o no penetran en absoluto en las membranas celulares, como la bleomicina o el cis-platino. Si estos agentes quimioterapéuticos se administran por vía intravenosa en el torrente sanguíneo, se distribuyen por todo el cuerpo del paciente, pero penetran preferentemente en las células electroporadas, que tienen poros para el paso sin obstáculos de las moléculas quimioterapéuticas. De este modo, la quimioterapia se concentra en la zona de los campos eléctricos: El efecto de los agentes quimioterapéuticos en las células electroporadas es hasta 1000 veces mayor que en las células del resto del cuerpo. Por tanto, los efectos secundarios de los agentes quimioterapéuticos fuera del campo de tratamiento son insignificantes.
2: El aumento de la permeabilidad de la membrana permite el acceso al citosol
3: La membrana se cierra de nuevo El fármaco anticancerígeno ejerce su citotoxicidad
Electroquimioterapia (TEC)
La nueva alternativa a la radioterapia para la recidiva del cáncer de próstata
El cáncer de próstata tiene altas tasas de recidiva. En un plazo de 5 años tras la prostatectomía radical (RPE), dependiendo del estadio tumoral y de la agresividad, cabe esperar una reaparición del carcinoma en el 10-30 % de los casos (Gleason 7 y 8, PSA < 10), incluso si el carcinoma estaba confinado en la próstata.
La reaparición del carcinoma también se conoce como «recidiva bioquímica», ya que se reconoce por un nuevo aumento del nivel de PSA por encima de cero. Como en este momento no está claro dónde se localiza exactamente la recidiva y no es posible una nueva operación, en caso de recidiva bioquímica se irradia todo el «lecho prostático», es decir, el lugar donde se extirpó la próstata y el tejido circundante. Este método también se utiliza en la llamada radioterapia adyuvante, es decir, la radioterapia postoperatoria, como control local del tumor.
Radioterapia «ciega» del lecho prostático para la recidiva bioquímica
Baja precisión, altos efectos secundarios
Aunque en una recidiva bioquímica sólo aumenta el valor del PSA, no se detectan focos tumorales por imagen, ¡o en la mayoría de los casos ni siquiera se buscan! – en la mayoría de los casos se recomienda la radioterapia del lecho prostático. Incluso si la verdadera razón del aumento del PSA es una metástasis desconocida en los ganglios linfáticos o en los huesos.
Sin embargo, la radioterapia de la pelvis provoca daños irreversibles en los tejidos y órganos irradiados. Esto provoca una irritación crónica de la vejiga y el recto, con ganas frecuentes de orinar y defecar, pero también incontinencia o trastornos miccionales. La radioterapia también desencadena inflamación crónica y cicatrices, así como daños genéticos, que a su vez pueden causar cáncer.
Especialmente grave es el hecho de que la radioterapia no garantiza la curación del cáncer de próstata y que éste puede reaparecer posteriormente. En la mayoría de los casos, sin embargo, ya no es posible seguir con la radioterapia, pues se producen daños irreparables, la llamada necrosis por radiación, en los órganos vecinos si se supera la dosis máxima.
Tratamiento de la recidiva bioquímica del cáncer de próstata sin efectos secundarios significativos con electroquimioterapia
La electroquimioterapia (TEC) podría ofrecer un remedio. Al igual que la radioterapia, puede utilizarse para tratar todo el lecho prostático si se sospecha una recidiva bioquímica. Sin embargo, a diferencia de la radioterapia, la TEC es una alternativa mucho más suave. El tejido y los órganos sanos apenas resultan dañados o no resultan dañados en absoluto por el tratamiento con TEC, ya que ésta mata sobre todo a las células de crecimiento rápido y, por tanto, principalmente a las células tumorales. El daño crónico, como ocurre con la radioterapia, no es de esperar con el tratamiento de TEC.
La TEC puede utilizarse tantas veces como sea necesario y no limita los métodos terapéuticos convencionales.
Por tanto, la TEC puede repetirse tantas veces como sea necesario, lo que supone una gran ventaja sobre la aplicación única de la radioterapia. Y: si la TEC no proporciona el resultado deseado, se pueden utilizar todos los procedimientos convencionales sin restricciones.
IRE coneficacia ampliada
IRE más Electroquimioterapia (IR – TEC)
Los procesos de electroporación se basan en el mismo principio: se crean poros en las membranas celulares con la ayuda de pulsos eléctricos que generan campos eléctricos. Los pulsos fuertes (hasta 1500 V/cm) con muchas repeticiones (90 pulsos) conducen a la electroporación irreversible (IRE) con muerte celular inmediata, los pulsos menos fuertes (500 – 1000 V/cm) con un menor número de pulsos (8 pulsos) conducen a la electroporación reversible con formación temporal de poros que se vuelven a cerrar y, por tanto, a la supervivencia de la célula.
Si observas la distribución del campo alrededor de dos electrodos durante la electroporación irreversible (ver figura), puedes ver que la intensidad del campo es alta cerca de los electrodos y disminuye al aumentar la distancia desde los electrodos. Si se crea un campo eléctrico de suficiente intensidad para la electroporación irreversible, el campo IRE está limitado espacialmente (Fig. 1, zona roja). Sin embargo, siempre está rodeado por un campo de menor intensidad (Fig. 1, área verde y azul). La electroporación reversible (ER) tiene lugar en esta zona de menor intensidad de campo, con cada tratamiento IRE.
Este hecho puede utilizarse para ampliar el campo de tratamiento con IRE. Si se administra una dosis de bleomicina durante el tratamiento IRE, ésta penetra en las células electroporadas en la zona de electroporación reversible – y provoca la muerte de las células allí presentes mediante el mecanismo de la electroquimioterapia.
Esto es especialmente útil para los tumores agresivos, como el cáncer de próstata de Gleason 7b – 10, ya que las células tumorales agresivas se distribuyen en el tejido mucho más allá del lugar del tumor de la imagen debido a su movilidad, incluso fuera de la próstata (ver figura). Esto explica las elevadas tasas de recidiva tras la prostatectomía. La ampliación del campo de ablación IRE mediante el campo periférico de TEC ofrece la posibilidad de eliminar también estas células tumorales migradas. Y como la TEC es especialmente suave con las estructuras anatómicas, la ampliación del campo de ablación no provoca más daños ni efectos secundarios.
La IR-ECT se desarrolló en colaboración con nuestros médicos y físicos del Centro de Próstata VITUS y ya se ha utilizado con éxito cientos de veces.
Se muestra una representación esquemática de la próstata con dos focos de carcinoma desde los que las células tumorales móviles han migrado más allá de la cápsula prostática hacia el tejido conjuntivo que rodea la próstata (pequeñas flechas negras). Si la próstata se extirpa quirúrgicamente a lo largo de la cápsula prostática, estas células tumorales permanecen en el «lecho prostático» y son responsables de las frecuentes recidivas. Con el tratamiento IRE, el campo de tratamiento normalmente se extiende más allá de la cápsula prostática (zona roja) y mata algunas de estas células tumorales situadas fuera de la próstata. En el caso del tratamiento combinado de IRE más TEC (IR-ECT), el campo de tratamiento de TEC se extiende aún más hacia la zona que rodea la próstata y mata también las células tumorales que han migrado más lejos. Las células tumorales que han migrado aún más distalmente, por ejemplo por transporte en los vasos linfáticos, también pueden escapar a la IR-ECT. La ventaja del campo de TEC periférico es que tiene una toxicidad mínima para estructuras anatómicas como el haz neurovascular y el esfínter vesical, por lo que normalmente no hay riesgo de dañar estas estructuras.
IRE más electroquimioterapia (IRECT): un método de tratamiento suave para los carcinomas agresivos
Como la IR-ECT amplía el rango de tratamiento IRE, es especialmente adecuada para el tratamiento de carcinomas agresivos.
Para el tratamiento con IR-ECT, se administra a los pacientes una dosis única del agente quimioterapéutico bleomicina. El agente quimioterapéutico bleomicina se utiliza desde hace muchos años para tratar tumores malignos, en particular el carcinoma testicular. Con el uso convencional de agentes quimioterapéuticos, normalmente se requieren varias aplicaciones para un tratamiento eficaz.
En el tratamiento con TEC e IR-ECT, la eficacia del agente quimioterapéutico en la zona de electroporación reversible (ER) aumenta muchas veces (hasta 1000 veces), de modo que una sola aplicación del agente quimioterapéutico es suficiente para matar las células tumorales.
Por tanto, no suelen producirse los efectos secundarios típicos de la quimioterapia.
La IR-ECT ya se utiliza con éxito en el tratamiento de tumores cutáneos y óseos. Es el método más suave para tratar grandes áreas de tejido tumoral. Esto se debe a que la IR-ECT puede utilizarse para tratar células cancerosas que están más alejadas de los electrodos IRE. No se dañan los órganos o tejidos circundantes (por ejemplo, el esfínter de la vejiga y el intestino cuando se trata la próstata).
Indicaciones para el tratamiento
con
terapia combinada
IR-ECT
Aún no se ha aclarado del todo para qué indicaciones debe realizarse un tratamiento combinado de IRE y agentes quimioterapéuticos. Se están realizando más investigaciones en este sentido. Por este motivo, el Centro de Próstata VITUS sólo trata actualmente con IRE-ECT a pacientes que rechazan los métodos de tratamiento convencionales, como la prostatectomía radical (PR) o la radioterapia (RT), o para los que dicho tratamiento no es posible o sólo lo es con efectos secundarios inaceptables.
Los posibles ámbitos de aplicación de la IR-ECT son
- Pacientes con carcinoma de próstata de alto grado (al menos Gleason 7b)
- Pacientes con un carcinoma de próstata que ya ha invadido el recto o la pared de la vejiga
- Pacientes con afectación incipiente del esfínter que pueda provocar incontinencia
- Pacientes con recidivas focales complejas tras cirugía, radioterapia o HIFU (ultrasonidos focalizados de alta intensidad)
- Pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos, los huesos o, en ciertos casos, metástasis en otros órganos
